网络配资开户全球首个！自闭症基因疗法人体试验完成首批患儿给药

VOL 3767

2026年2月24日，美国生物技术公司Jaguar Gene Therapy（以下简称Jaguar公司）宣布了一个里程碑式的进展：

其用于治疗由SHANK3基因缺陷引起的Phelan-McDermid综合征（PMS）的AAV基因疗法JAG201，在首次人体临床试验中已完成首批5名患儿给药，且无一例严重不良事件发生。

与此同时，研究人员已在沟通、运动、认知和社交等多个关键神经发育领域观察到了临床获益的早期迹象。

这标志着在尝试通过基因修复治疗特定类型自闭症的道路上，人类已迈出了从理论到临床实践的一步。

整理 | Kido

编辑 | Zoey_hmm

图 | 网络

从实验室到人体临床试验

JAG201的首次人体临床试验是一项开放标签、剂量递增、多中心I/II期临床研究，正在波士顿儿童医院、芝加哥拉什大学以及纽约市西奈山伊坎医学院西弗自闭症中心开展。

该试验旨在评估JAG201在2-9岁SHANK3单倍剂量不足患儿中的安全性、耐受性和临床活性。

截至2026年2月24日的最新进展显示：

● 第一队列3位患者已完成起始剂量给药；

● 第二队列前2位患者已入组并接受递增剂量治疗；

● 预计2026年第二季度完成队列2的全面入组和给药工作。

截至目前，试验未报告任何与治疗相关的严重不良事件（SAEs）或剂量限制性毒性（DLTs）。

这一初步安全性数据为后续更高剂量组的探索以及更广泛的患者应用奠定了基础。

与此同时，研究人员已在多个关键的神经发育领域观察到了临床获益的早期迹象，包括沟通、运动、认知和社交能力的改善。

正如Jaguar公司首席执行官Joe Nolan所言：“完成了前五名患者的JAG201给药是我们公司的重要里程碑，更重要的是，这对PMS患者意义重大，因为这是首个针对SHANK3单倍剂量不足进行临床评估的基因疗法。”

Rush大学神经学家Elizabeth Berry-Kravis博士也指出：“基于JAG201所展现的积极安全性特征和初步临床获益迹象，我相信JAG201可能成为首个为PMS患者提供的基因治疗选择。”

患者倡导组织对此次进展给予了高度评价。CureSHANK创始人Geraldine Bliss（本人也是一名PMS患者的母亲）表示：“这对我们来说是一个非凡的转折点，目前我们完全缺乏治疗选项，他们值得更好的未来。”

这一系列积极进展引发了一个核心问题：JAG201究竟修复了什么？要理解这项疗法的价值，我们必须先认识它的攻击靶心——SHANK3基因。

SHANK3基因：核心致病基因

JAG201之所以能精准修复，是因为它瞄准了自闭症最具代表性的致病靶点之一——SHANK3基因。

SHANK3基因位于22号染色体22q13.3区域，编码一种名为“SH3和多重锚蛋白重复域3”的蛋白质。该蛋白是神经元突触后致密区（postsynaptic density, PSD）的核心支架蛋白，含有多个相互作用的结构域。

SHANK3基因到底有多重要？形象地说，大脑神经元之间的信息传递需要一个“信号接收站”，而SHANK3蛋白就是这个站里的“全功能脚手架”。它负责把接收器、离子通道等设备精准固定在正确位置。

当基因缺失时：“脚手架”坍塌，信息传递受阻，导致肌张力过低、严重语言发育障碍、整体发育迟缓和社交障碍。

临床表现：这在医学上被称为Phelan-McDermid综合征（PMS）。超过75%的PMS患儿表现出自闭症或自闭症样行为，如社交障碍、重复刻板行为等；此外还可见癫痫、肾畸形、胃肠道问题等。

麻省理工-哈佛大学布罗德研究所高级科学家、著名华人科学家冯国平教授也曾指出，约有85%的SHANK3基因突变者会表现出自闭症症状。

在所有自闭症人士中，该基因突变者约占1%，但由于其致病机制明确，它成为了基因治疗的首选突破口。

此外，冯国平教授团队曾于2019年在《Nature》杂志发表研究，通过非人灵长类模型证实了SHANK3突变与自闭症行为的直接关联，这为临床试验打下了坚实的基石。

理解了SHANK3基因的核心地位，便能更好地把握JAG201的设计逻辑——本质上是针对SHANK3基因的精准修复。

JAG201基因疗法：解决突触功能障碍

JAG201基因疗法的诞生，凝聚了冯国平教授团队多年的心血。

在将SHANK3基因治疗从实验室推向临床的过程中，他们面临一个关键的技术瓶颈：全长SHANK3基因编码序列约5.7kb，超过了常用基因治疗载体——腺相关病毒（AAV）的有效装载能力。

冯国平团队的突破性发现是：可以从全长SHANK3蛋白中去除特定结构域，产生一个“精简版”的MiniSHANK3微基因，使其能够被AAV载体有效装载，同时保留恢复兴奋性神经元功能的核心能力。

基于这一专利技术，Jaguar公司开发的JAG201（AAV2/9-MiniSHANK3）采用了以下设计：

● 载体：选用AAV9作为递送载体。AAV9是经过改造、对人体无害的病毒载体，具有良好的血脑屏障穿透能力和神经元转导效率。

● 载荷：搭载由MIT和哈佛大学Broad研究所独家授权的功能性SHANK3微基因元件。

● 给药方式：通过单侧脑室内（ICV）注射一次性给药。使载体能够随脑脊液循环分布至全脑神经元，从根源上持久修复受损的突触网络。

临床前研究表明，SHANK3缺陷小鼠模型在接受JAG201治疗后，突触后SHANK3蛋白水平得以恢复。在行为层面也表现出社交偏好改善、焦虑样行为降低、空间学习记忆增强的效果。这些前期的疗效证据为人体试验提供了机制合理性。

在监管层面，JAG201此前已获得美国FDA授予的多项资格认定：孤儿药资格认定（ODD）、儿科罕见疾病资格认定（RPDD）以及快速通道资格认定（FTD）。这些认定不仅体现了监管机构对这一创新疗法的重视，也为后续研发提供了加速审评和政策支持。

尽管早期数据令人鼓舞，但我们必须认识到JAG201目前仍存在局限：

1. 适用人群明确有限：JAG201针对的是SHANK3基因突变或缺失导致的ASD和PMS患者，这部分人群仅占自闭症确诊人群的1%-2%左右。

2. 长期疗效有待验证：神经系统的发育存在关键窗口期。幼儿期接受基因治疗能否带来持续终生的获益？能否真正改善成年后的生活质量？这些都需要未来长期的随访数据来回答。

3. 技术挑战依然存在：如何有效管理AAV9载体可能引发的免疫反应？如何精准评估非语言患者的认知和社交改善？这些都是摆在临床研究者面前的现实挑战。

4. 临床研发道路漫长：从初期临床试验到最终获批上市，还需要经历剂量探索、扩大样本验证、长期随访等多个环节。

但无论如何，JAG201基因疗法的临床试验进展，依然是攻克自闭症征途上的一个重要里程碑。它首次证明了用基因疗法修复特定突触缺陷、改善重度神经发育障碍的临床可行性。

对于饱受PMS困扰的家庭而言，这无疑是一缕曙光；对于整个自闭症研究领域而言，它验证了“精准医疗”策略在神经发育障碍中的巨大潜力。

正如冯国平教授所说：“我们相信解决突触功能障碍，可以积极改变许多神经发育障碍患者的生活。”

这条从实验室走向临床的道路充满挑战，但首批5名患儿的成功给药和初步安全性数据，为未来进一步发展奠定了基础。

参考资料：

1. Betancur, C., & Buxbaum, J. D. (2013). SHANK3 haploinsufficiency: a \"common\" but underdiagnosed highly penetrant monogenic cause of autism spectrum disorders. Molecular Autism, 4(1), 17.

2. Costales, J. L., & Kolevzon, A. (2015). Phelan-McDermid Syndrome and SHANK3: Implications for Treatment. Neurotherapeutics, 12(3), 620-630.

3. Jaguar Gene Therapy. (2024, January 31). Jaguar Gene Therapy Announces FDA Clearance of IND Application for JAG201 [Press release].

4. Jaguar Gene Therapy. (2026, February 24). Jaguar Gene Therapy Announces Successful Completion of Dosing of First Patient Cohort in Clinical Trial Evaluating JAG201 [Press release].

5. Kolevzon, A., et al. (2014). Phelan-McDermid syndrome: a review of the literature and practice parameters. Journal of Neurodevelopmental Disorders, 6(1), 39.

6. Leblond, C. S., et al. (2014). Meta-analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders. PLoS Genetics, 10(9), e1004580.

7. Zhou, Y., et al. (2019). Atypical behaviour and connectivity in SHANK3-mutant macaques. Nature, 570(7761), 326-331.

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